La nascita del primo nucleo museale risale alla fine del XVIII secolo, in parallelo con lo sviluppo dell'Università collocata presso il Real Collegio; inizialmente il museo si trovava all'ultimo piano di Palazzo Ducale ma nel 1856, dopo un periodo di crisi, il Granduca Leopoldo II di Toscana decise di trasferirlo a Palazzo Lucchesini, oggi sede del Liceo Classico “N.Machiavelli”, e, per accogliere al meglio questa nuova esposizione, l'edificio fu ristrutturato.
Il palazzo è caratterizzato dalla scenografica scala settecentesca in pietra, ancora oggi utilizzata, e dall'Aula Magna che ospita, con i suoi chiaroscuri del XIX secolo, una pregevole esposizione di strumenti scientifici.
Alla seconda metà dello stesso secolo risalgono numerose ed importanti acquisizioni per il museo, tra le quali spiccano due mummie tebane dell'VIII secolo a.C, la collezione di mammiferi ed uccelli e la biblioteca storico scientifica.
Nella seconda metà dell'Ottocento l'esploratore lucchese Carlo Piaggia donò la sua raccolta di uccelli del Sudan e la famiglia Cenami-Spada contribuì con una collezione malacologica.
Oggi le sale sono suddivise per tema e dedicate alla mineralogia, paleontologia, malacologia, erpetologia, entomologia, reperti egizi e ornitologia.
Nel 1976 fu avviata l'opera di riordino del materiale e nel 1982, il Comune organizzò in occasione della riapertura al pubblico, la mostra “Uccelli della Lucchesia”.
Ad oggi il gabinetto di Storia Naturale è rimasto immerso in atmosfere ottocentesche grazie alla conservazione delle collezioni nelle originali teche lignee e proprio per questo si configura come esempio di “Museo nel Museo”.
